Durante estos últimos meses se han estado investigando a gran velocidad los diversos mecanismos de infección de COVID-19 y sus posibles tratamientos. La gran diana es el recubrimiento de proteínas S (spike) de la envuelta lipídica del virión que le da a esta familia el nombre de Coronaviridae1–5 y que tiene una similitud del 77% con la del virus del SARS6.

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Ilustración de COVID-19 realizada por www.scientificanimations.com7

Se ha hablado mucho de la proteína humana ACE-2 como principal vía de infección vírica, pero quedan muchas otras rutas por dilucidar. Conozcamos un poco más.

Mecanismos de infección

ACE-2. Actualmente sabemos que COVID-19 utiliza su proteína S (spike) a modo de llave maestra para unirse a la proteína humana ACE-2 provocando la fusión de las membranas del virión y la célula2,3,8–10. Respecto a la proteína humana ACE-2 sabíamos con anterioridad que se expresaba en corazón, riñón y testículos11 pero posteriormente se ha encontrado en las células del epitelio respiratorio e intestino delgado entre otros12. Esta proteína humana está implicada en la regulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona y algunas de sus funciones son controlar la presión sanguínea, el volumen extracelular y los niveles de sodio-potasio13.

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Modelo propuesto por Fang et al.14

GRP-78.  Una proteína multifuncional que también se encuentra en la membrana celular15 y constituye una ruta muy desconocida en COVID-19 pero no tanto en el virus del papiloma humano16, que podría ser prometedora en la reducción de la tasa de infección viral6.

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Modelo propuesto por Ibrahim et al.17

Furina. Es otra proteína humana presente en numerosos tejidos que también parece ayudar a COVID-19 para infectar las células de pulmones, glándulas, hígado, riñones y colon18 al activar un lugar de unión de su proteína S19. La furina estuvo previamente implicada en las infecciones por MERS-CoV20,21.

CD147: Un receptor proteico de membrana22 del que se sabe realmente poco en relación con COVID-19 que podría ser una buena línea de investigación futura por facilitar la infección en el SARS-CoV23 y el VIH24.

La noticia del ibuprofeno

Cuando el ministro de salud francés, Olivier Véran, en su cuenta de Twitter recomendaba no tomar antiinflamatorios como el ibuprofeno, se abrió la caja de los truenos. En ella aseguraba que algunos antiinflamtorios podían empeorar la infección provocada por los viriones de COVID-1925. Una afirmación que podría deberse al aumento de la presencia de ACE-2 en las células humanas provocado por dichos fármacos26. Lo cual, podría ser un factor de riesgo añadido en pacientes con enfermedad cardiaca, diabetes o hipertensión que ya de por sí tienen niveles de ACE-2 más elevados por su tratamiento14. Además, con el ibuprofeno en tela de juicio, encontramos información en su prospecto de que puede enmascarar ciertas infecciones al ocultar la fiebre, o en casos raros disminuir los niveles de glóbulos blancos en la sangre27.

Es de vital importancia comprender que con la bibliografía disponible podemos confirmar que los antiinflamatorios no estereoideos aumentan la presencia de la proteína ACE-226, que utiliza el virión para infectar células humanas2,3,8,9, pero no disponemos de evidencia para establecer una relación causal entre el agravamiento de la enfermedad y el uso de ibuprofeno28.

Algunos posibles tratamientos

Algunos autores han investigado los efectos de inhibidores de ACE-2 con la esperanza de que pueda disminuir la infección por COVID-19. Un estudio de recolección de datos en el Hospital de Wuhan Nº 7 observó los efectos de tomar inhibidores de ACE-2 y el agravamiento o mejoría de la enfermedad29. Sin embargo, no se hallaron diferencias significativas 29. Un resultado desesperanzador que tal vez se deba a la complejidad de los procedimientos clínicos y sus interrelaciones, a las rutas alternativas de infección de COVID-19 o a la ineficacia de los propios inhibidores.

No obstante, otros autores en estudios in vitro con células de primate han obtenido resultados prometedores con cloroquina30. El fármaco es eficaz antes o después de la infección, por lo que tiene efecto protector y terapéutico 30. Actúa modificando la proteína ACE-2, dificultando a la proteína S del virus realizar su letal unión, así como elevando el PH de los endosomas30, unos cuerpos esféricos de almacenamiento que se encuentran en el interior celular31.

Otra vía de investigación es el tratamiento con Aplidin por su eficacia contra el coronavirus humano HCoV-299E en estudios in vitro32. El siguiente paso del equipo de los doctores Luis Enjuanes, Isabel Sola y Sonia Zúñiga del CNB-CSIC será probar el fármaco contra el SARS-CoV “muy similar al COVID-1932. Esta institución recibirá una partida de 4,5 millones de euros aprobada por el Consejo de Ministros33. Su plan consta de 6 objetivos: “generar herramientas básicas y modelos experimentales esenciales para el desarrollo de estrategias de protección; identificación y test de compuestos antivirales para el tratamiento del SARS-CoV2; desarrollo de anticuerpos específicos monoclonales para la protección frente a la infección; desarrollo de la próxima generación de candidatos de vacuna; caracterización molecular, estructural y funcional, y modelado computacional para entender la propagación del nuevo coronavirus”.

Otro tratamiento en investigación es la lactoferrina, una proteína secuestradora de hierro que se encuentra principalmente en la leche materna, las lágrimas y las secreciones intestinales que constituye la primera línea de defensa del huésped34–36. Su capacidad para interaccionar con la proteína HA (hemaglutinina) de algunos subtipos del virus de la influenza A, resultan prometedores al inhibir la fase temprana de la infección mediante un proceso de estabilización de la proteína del virus que, al no poder cambiar de conformación, es incapaz de iniciar la infección35. También mejora la respuesta contra el virus del SARS de las células asesinas naturales (NK), un tipo de linfocitos que elimina células infectadas y cancerosas, así como los agregados y la adhesión de los neutrófilos37.

Lo que sí está claro, y debe tomarse en consideración, es que la unión de la proteína S de COVID-19 con ACE-2 es más fuerte que la del virus del SARS5, lo que aumenta el interés en bloquear esta proteína de múltiples dianas en futuros tratamientos, vacunas o terapias.

  1. Cui, J., Li, F. & Shi, Z. L. Origin and evolution of pathogenic coronaviruses. Nature Reviews Microbiology vol. 17 181–192 (2019).
  2. Yan, R. et al. Structural basis for the recognition of the SARS-CoV-2 by full-length human ACE2. Science eabb2762 (2020) doi:10.1126/science.abb2762.
  3. Li, Z. et al. The human coronavirus HCoV-229E S-protein structure and receptor binding. eLife 8, (2019).
  4. Zaki, A. M., van Boheemen, S., Bestebroer, T. M., Osterhaus, A. D. M. E. & Fouchier, R. A. M. Isolation of a novel coronavirus from a man with pneumonia in Saudi Arabia. New England Journal of Medicine 367, 1814–1820 (2012).
  5. Wrapp, D. et al. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science 367, 1260–1263 (2020).
  6. Ibrahim, I. M., Abdelmalek, D. H., Elshahat, M. E. & Elfiky, A. A. COVID-19 spike-host cell receptor GRP78 binding site prediction. Journal of Infection (2020) doi:10.1016/j.jinf.2020.02.026.
  7. 3D medical animation still shot showing coronavirus structure – Scientific Animations. https://www.scientificanimations.com/3d-medical-animation-still-shot-showing-coronavirus-structure/.
  8. Zhou, P. et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature 579, 270–273 (2020).
  9. Kuba, K. et al. A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury. Nature Medicine 11, 875–879 (2005).
  10. Zhang, H., Penninger, J. M., Li, Y., Zhong, N. & Slutsky, A. S. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target. Intensive care medicine (2020) doi:10.1007/s00134-020-05985-9.
  11. Donoghue, M. et al. A novel angiotensin-converting enzyme-related carboxypeptidase (ACE2) converts angiotensin I to angiotensin 1-9. Circulation research 87, (2000).
  12. Hamming, I. et al. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. Journal of Pathology 203, 631–637 (2004).
  13. Burrell, L. M., Johnston, C. I., Tikellis, C. & Cooper, M. E. ACE2, a new regulator of the renin-angiotensin system. Trends in Endocrinology and Metabolism vol. 15 166–169 (2004).
  14. Fang, L., Karakiulakis, G. & Roth, M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? The Lancet Respiratory 2600, 30116 (2020).
  15. Gonzalez-Gronow, M., Selim, M. A., Papalas, J. & Pizzo, S. v. GRP78: A multifunctional receptor on the cell surface. Antioxidants and Redox Signaling vol. 11 2299–2306 (2009).
  16. Elfiky, A. A. Human Papillomavirus E6 – host cell receptor, GRP78, binding site prediction. Journal of medical virology jmv.25737 (2020) doi:10.1002/jmv.25737.
  17. Ibrahim, I. M., Abdelmalek, D. H., Elshahat, M. E. & Elfiky, A. A. COVID-19 spike-host cell receptor GRP78 binding site prediction. Journal of Infection (2020) doi:10.1016/j.jinf.2020.02.026.
  18. Xi, J. et al. Virus strain of a mild COVID-19 patient in Hangzhou representing a new trend in SARS-CoV-2 evolution related to Furin cleavage site. medRxiv 2020.03.10.20033944 (2020) doi:10.1101/2020.03.10.20033944.
  19. Harcourt, J. et al. Isolation and characterization of SARS-CoV-2 from the first US COVID-19 patient. doi:10.1101/2020.03.02.972935.
  20. Yang, N. & Shen, H.-M. Targeting the Endocytic Pathway and Autophagy Process as a Novel Therapeutic Strategy in COVID-19. International Journal of Biological Sciences 2020, 1724–1731 (2020).
  21. Mille, J. K. & Whittaker, G. R. Host cell entry of Middle East respiratory syndrome coronavirus after two-step, furin-mediated activation of the spike protein. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 111, 15214–15219 (2014).
  22. Yurchenko, V., Constant, S. & Bukrinsky, M. Dealing with the family: CD147 interactions with cyclophilins. Immunology vol. 117 301–309 (2006).
  23. Chen, Z. et al. Function of HAb18G/CD147 in Invasion of Host Cells by Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus. The Journal of Infectious Diseases 191, 755–760 (2005).
  24. Pushkarsky, T. et al. CD147 facilitates HIV-1 infection by interacting with virus-associated cyclophilin A. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 98, 6360–6365 (2001).
  25. (19) Olivier Véran en Twitter: “⚠️ #COVIDー19 | La prise d’anti-inflammatoires (ibuprofène, cortisone, …) pourrait être un facteur d’aggravation de l’infection. En cas de fièvre, prenez du paracétamol. Si vous êtes déjà sous anti-inflammatoires ou en cas de doute, demandez conseil à votre médecin.” / Twitter. https://twitter.com/olivierveran/status/1238776545398923264.
  26. PP Lamy. Non-steroidal anti-inflammatories in the elderly. 1, 151–172 (1987).
  27. Prospecto Ibuprofeno Kern Pharma 600mg comprimidos recubiertos con película. https://cima.aemps.es/cima/dochtml/p/62974/Prospecto.
  28. No hay evidencia de que el ibuprofeno agrave el coronavirus. https://www.redaccionmedica.com/secciones/industria/coronavirus-ibuprofeno-no-hay-evidenciaque-su-uso-agrave-covid-19-8521.
  29. Ming Chen, Yongzhen Fan, Xiaoyan Wu, Lin Zhang, Tao Guo, Keqiong Deng, Jianlei Cao, Huimin Luo, Tao He, Yao Gong, Hairong Wang, Jing Wan, Xinghuan Wang, Z. L. :: S. Clinical Characteristics And Risk Factors For Fatal Outcome in Patients With 2019-Coronavirus Infected Disease (COVID-19) in Wuhan, China.
  30. Vincent, M. J. et al. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virology journal 2, 69 (2005).
  31. Scott, C. C., Vacca, F. & Gruenberg, J. Endosome maturation, transport and functions. Seminars in Cell and Developmental Biology vol. 31 2–10 (2014).
  32. Investigadores del CSIC demuestran que un fármaco contra el cáncer logra frenar un coronavirus humano | Consejo Superior de Investigaciones Científicas. https://www.csic.es/es/actualidad-del-csic/investigadores-del-csic-demuestran-que-un-farmaco-contra-el-cancer-logra-frenar.
  33. El CSIC recibe 4,5 millones del Gobierno para investigar el coronavirus | Consejo Superior de Investigaciones Científicas – CSIC – csic.es. https://www.csic.es/es/actualidad-del-csic/el-csic-recibe-45-millones-del-gobierno-para-investigar-el-coronavirus?fbclid=IwAR065mHHKEPFjP7pNfmcBTrmYJ_P66ma3pi_23xT2wTDp65zGzTbumRAfKQ.
  34. Legrand, D., Elass, E., Carpentier, M. & Mazurier, J. Lactoferrin: A modulator of immune and inflammatory responses. Cellular and Molecular Life Sciences vol. 62 2549–2559 (2005).
  35. Superti, F., Agamennone, M., Pietrantoni, A. & Ammendolia, M. G. Bovine lactoferrin prevents influenza a virus infection by interfering with the fusogenic function of viral hemagglutinin. Viruses 11, 51 (2019).
  36. Sortino O, Hullsiek KH, Richards E, Rupert A, Schminke A, Tetekpor N, Quinones M, Prosser R, Schacker T, Sereti I, B. J. The Effects of Recombinant Human Lactoferrin on Immune Activation and the Intestinal Microbiome Among People Living with HIV Receiving Antiretroviral Therapy. The Journal of Infectious Diseases. https://sci-hub.si/https://academic.oup.com/jid/article-abstract/219/12/1963/5306488 (2019) doi:10.1093/infdis/jiz042.
  37. Lang, J. et al. Inhibition of SARS pseudovirus cell entry by lactoferrin binding to heparan sulfate proteoglycans. PLoS ONE 6, e23710 (2011).

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Foto: Fusion Medical Animation

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